前沿进展
胃癌等实体瘤通过CXCL12-CXCR4轴招募大量多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC），形成免疫抑制肿瘤微环境，使PD-1/PD-L1抗体抗体疗效受限。6月26日，Cancer Cell（IF 44.5）在线发表哥伦比亚大学与Tonix Pharmaceuticals合作的研究论文“A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulo-poiesis”，报道一种全新策略——CXCR4部分激动剂TFF2-MSA，能够精准调节CXCR4信号，选择性清除抑制性中性粒细胞，协同PD‑1抗体，在多种胃癌模型中显著抑制肿瘤、减少转移并延长生存期。
目前，哥伦比亚大学已将TFF2技术的治疗应用授权给Tonix Pharmaceuticals（NASDAQ：TNXP）。
研究问题与核心发现
趋化因子受体CXCR4是调控粒细胞生成和PMN-MDSC招募的关键因子，既往尝试用CXCR4 完全拮抗剂阻断通路的效果不尽如人意，骨髓启动代偿性造血，未成熟粒细胞倾巢而出，反而加剧肿瘤进展。而且肿瘤中的中性粒细胞高度异质，有促癌的，也有抗癌的，是否可以精准去“坏”留“好”？
Trefoil Factor 2（TFF2）是分泌型的CXCR4部分激动剂，能够削弱完全激动剂CXCL12引起的过度激活，又能维持一定程度的CXCR4激活。
为了更有效地靶向PMN-MDSC，作者将TFF2与小鼠血清白蛋白（MSA）融合，构建了更稳定的TFF2-MSA，在一系列胃癌模型中评估了TFF2-MSA与PD-1抗体联合治疗的效果，随后通过多种方法全面探索其作用机制，并在病人样本中评估临床相关性。
文章核心发现包括：
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TFF2-MSA在胃癌模型中协同增效PD-1单抗；
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TFF2-MSA选择性减少免疫抑制性中性粒细胞和癌症驱动的粒细胞生成；
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联合疗法显著诱导CD8+ T细胞抗肿瘤；
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胃癌患者血浆TFF2降低，并与PMN-MDSC升高关联。
Tonix官方解读
Tonix公司于7月2日发布新闻，CEO Seth Lederman博士介绍，“在动物模型中，mTFF2-MSA与PD-1抗体的联合疗法展示了逆转PD-1抗体耐药的巨大前景。我们相信，已发表的数据支持进一步开发TNX-1700，使其成为克服胃癌和其他肿瘤对PD-1免疫疗法耐药性的一种方法。”
小鼠TFF2-MSA是Tonix在研管线TNX-1700的小鼠版本，TNX-1700是人TFF2和人血清白蛋白的融合蛋白，目前处于治疗胃癌和结直肠癌的临床前研究阶段。
2025年7月7日Tonix Investor Presentation中有关TNX-1700的介绍
Bio X Cell体内抗体助力
这项研究大量地使用小鼠模型，其中仅正文图1就用了近250只模型小鼠，如果加上图1相关的补充图1-3，仅仅是评估联合疗法的疗效就惊人地使用了将近400只模型小鼠！而来自Bio X Cell的12种高品质体内功能级抗体，被用于从疗效评估到机制研究的多个环节，为这项研究成果做出了重要贡献。如需购买Bio X Cell产品，咨询产品技术问题，请联系Bio X Cell授权代理商欣博盛生物。
Key resources table部分截图
01稳健基线治疗评估联合疗法疗效
既然研究的是如何解除耐受，增强免疫检查点抑制剂（ICB）疗效，当然离不开Bio X Cell当家花旦PD-1抗体，#BE0273（克隆29F.1A12）和#BE0146（克隆RMP1-14）齐上阵，并与TFF2-MSA形成强效协同。LAG-3抗体（克隆C9B7W）也来助攻，证明TFF2-MSA对ICB具有广泛的增强潜力。
文章中用于比较单药与联合疗法疗效的小鼠模型包括：
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代表混合型胃癌的ACKP（Atp4b-Cre;Cdh1−/−;LSL-KrasG12D/+;Trp53−/−）细胞构建的皮下移植瘤、原位移植瘤、门静脉肝转移以及手术切除后的自发性肺转移模型，并在皮下模型中加入化疗作为一线治疗；
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代表肠型胃癌的PC（Trp53-/-;CCNE1-overexpressed）类器官移植瘤；
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代表原发弥漫性胃癌的诱导RHOAY42C/Y42C突变加Cdh1缺失（Mist1-CreERT;Cdh1flox/flox;LSL-RHOAY42C/Y42C;Hdc-GFP）小鼠模型；
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其他胃肠道癌症模型，包括CT26结肠癌皮下、原位模型以及Panc02胰腺癌模型；
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ACKP皮下模型中TFF2-MSA联合LAG-3抗体治疗，评估TFF2-MSA的普适性。
原文图1，TFF2-MSA与PD-1单抗协同抑制肿瘤生长和转移，并延长小鼠生存期
体内抗体具体使用方法：
待肿瘤长到合适大小后，PD-1抗体每三天腹腔注射10mg/kg，LAG-3抗体每只小鼠每三天腹腔注射200μg，对照组（vehicle）注射#BE0089（克隆2A3，10mg/kg）同型对照。
由ACKP细胞或PC类器官建立皮下瘤模型并接受治疗的实验方案
02体内细胞清除锁定抗肿瘤关键亚群
流式分析及scRNA-seq结果显示TFF2-MSA及联合疗法增加了肿瘤内的CD8⁺ T细胞，尤其是细胞毒性CD8+ T细胞以及IFNγ+TNFα+多功能CD8⁺ T细胞。
进一步使用Bio X Cell抗体#BE0003-3（CD4抗体，克隆YTS177）、#BE0004-1（CD8α抗体，克隆53-6.7）和#BE0036（NK1.1抗体，克隆PK136）在小鼠体内清除淋巴细胞，结果只有清除CD8+细胞能够完全消除联合疗法对肿瘤的抑制作用，说明CD8+ T细胞是TFF2-MSA协同增强PD-1的关键细胞类型。
小鼠体内清除CD8+ T细胞完全消除联合疗法对肿瘤的抑制作用
体内抗体具体使用方法：
从TFF2-MSA和PD-1抗体开始治疗前一天开始，每三天腹腔注射CD4抗体20mg/kg，CD8α抗体20mg/kg或NK1.1抗体30mg/kg，对照组使用#BE0089（克隆2A3）同型对照。
流式分析验证体内淋巴细胞清除效果
03细胞因子中和揭示免疫协同互作
scRNA-seq还发现高表达IL12b的树突状细胞在联合疗法治疗后占比升高，作者推测IL12+ DC、IFNγ+ CD8+ T细胞与治疗后保留的免疫刺激型PMN之间存在协同互作。
应用Bio X Cell抗体#BE0054（IFNγ抗体，克隆R4-6A2）、#BE0051（IL-12 p40抗体，克隆C17.8）和#BE0440（CXCL10抗体，克隆1F11）在小鼠体内中和IFNγ、IL-12或是Hdc-GFP- PMN表达的CXCL10，确实逆转ACKP肿瘤对联合疗法的响应，表明该疗法能激活先天免疫和适应性免疫，放大CD8+ T细胞的抗肿瘤效应。
小鼠体内中和IFNγ、IL-12或CXCL10逆转肿瘤对联合疗法的响应
体内抗体具体使用方法：
从TFF2-MSA和PD-1抗体开始治疗前一天开始，每三天腹腔注射IFNγ抗体10mg/kg，CXCL10抗体10mg/kg或IL-12抗体10mg/kg，对照组使用#BE0089（克隆2A3）同型对照。
04其他PMN靶向策略有效性比较
文章还比较了TFF2-MSA与现有的PMN靶向策略，比如PD-1单抗联合LY6G抗体（Bio X Cell #BE0075-1，克隆1A8）的有效性。
尽管采用了优化的使用方案，改善了对外周PMN的清除，LY6G抗体并未能显著增强ACKP肿瘤对PD-1单抗的响应，再次验证外周PMN清除往往引发PMN的代偿性生成。
有趣的是，在TFF2-MSA与PD-1单抗联合疗法的基础上，加入LY6G抗体反而降低联合疗法的疗效，表明联合疗法的疗效部分依赖于外周PMN，与上述CXCL10+ PMN的抗肿瘤结果一致。
TFF2-MSA与LY6G抗体在小鼠体内清除总中性粒细胞的有效性比较
体内抗体具体使用方法：
作者采用了一种新近验证的改良方案来清除总中性粒细胞，从肿瘤细胞接种后7天开始，每只小鼠每隔一天注射200μg的LY6G抗体以及50μg的kappa轻链抗体（Bio X Cell #BE0122，克隆 MAR 18.5）。对照组为#BE0089（克隆2A3）同型对照。
从阻断免疫检查点到清除关键淋巴细胞，再到中和细胞因子、趋化因子，以及默默无闻始终相伴的同型对照，12支Bio X Cell InVivoMAb体内功能级抗体以高纯度、低内毒素、无叠氮的卓越品质，确保长达数周的体内应用既安全又高度可重复。
TFF2‑MSA在胃癌模型中证明了“半糖”调控的可行性，为突破PD‑1耐药提供新思路。Tonix TNX‑1700正加速迈向临床，而Bio X Cell的功能级抗体，将持续助力肿瘤免疫研究。
参考文献
1. Qian, J, et al (2025) A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulopoiesis. Cancer Cell. Online ahead of print. doi: 10.1016/j.ccell.2025.06.006.
2. Press release. Tonix Pharmaceuticals Announces Peer-Reviewed Publication in Cancer Cell Journal Highlighting Positive Preclinical Data of mTNX-1700 in Gastric Cancer Animal Models.
3. Tonix Investor Presentation - July 2025.
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